Produkty

Niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej 1 (CPS1) spowodowany mutacjami CPS1 jest rzadkim zaburzeniem cyklu mocznikowego dziedziczonym autosomalnie recesywnie, powodującym hiperamonemię, która może prowadzić do śmierci lub ciężkiego upośledzenia neurologicznego.CPS1 katalizuje tworzenie fosforanu karbamoilu z amoniaku, wodorowęglanu i dwóch cząsteczek ATP i wymaga allosterycznego aktywatora N-acetylo-L-glutaminianu.Mutacje kliniczne występują w całym regionie kodującym CPS1, ale głównie w pojedynczych rodzinach, z niewielką liczbą nawrotów.Scharakteryzowaliśmy tutaj jedyną obecnie znaną nawracającą mutację CPS1, p.Val1013del, znalezioną u jedenastu niespokrewnionych pacjentów pochodzenia tureckiego przy użyciu rekombinowanego typu dzikiego lub zmutowanego CPS1 ze znacznikiem His wyrażanego w układzie bakulowirusa / komórek owadzich.Zbadano globalną reakcję CPS1 oraz częściowe reakcje syntezy ATPazy i ATP, które odzwierciedlają odpowiednio etapy fosforylacji wodorowęglanu i karbaminianu.Stwierdziliśmy, że CPS1 typu dzikiego i mutant V1013del wykazywały porównywalne poziomy ekspresji i czystości, ale zmutowany CPS1 nie wykazywał znaczących aktywności resztkowych.W modelu strukturalnym CPS1, V1013 należy do wysoce hydrofobowej nici β w środku centralnego arkusza β subdomeny A domeny fosforylacji karbaminianu i jest blisko przewidywanego tunelu karbaminianowego, który łączy oba miejsca fosforylacji.Badania haplotypów sugerowały, że p.Val1013del jest mutacją założycielską.Podsumowując, mutacja p.V1013del dezaktywuje CPS1, ale nie czyni enzymu rażąco niestabilnym lub nierozpuszczalnym.Nawrót tej konkretnej mutacji u tureckich pacjentów jest prawdopodobnie spowodowany efektem założyciela, co jest zgodne z częstym pokrewieństwem obserwowanym w dotkniętej chorobą populacji.