Produkty

mutacje kinazy bogatej w powtórzenia eucyny 2 (LRRK2) są najczęstszą znaną przyczyną choroby Parkinsona (PD).Cechy kliniczne LRRK2 PD są nie do odróżnienia od idiopatycznej PD, z akumulacją α-synukleiny i/lub tau i/lub ubikwityny w agregatach wewnątrzneuronalnych.Sugeruje to, że LRRK2 jest kluczem do zrozumienia etiologii zaburzenia.Chociaż utrata funkcji nie wydaje się być mechanizmem powodującym PD u pacjentów z LRRK2, nie jest jasne, w jaki sposób to białko pośredniczy w toksyczności.W tym badaniu donosimy, że nadekspresja LRRK2 w komórkach i in vivo upośledza aktywność szlaku ubikwityna-proteasom i że odpowiada to za akumulację różnych substratów z nadekspresją LRRK2.Pokazujemy, że nie pośredniczą w tym duże agregaty LRRK2 ani sekwestracja ubikwityny do agregatów.Co ważne, takich nieprawidłowości nie obserwuje się przy nadekspresji pokrewnego białka LRRK1.Nasze dane sugerują, że LRRK2 hamuje klirens substratu proteasomu przed aktywnością katalityczną proteasomu, sprzyjając gromadzeniu się białek i tworzeniu agregatów.W ten sposób zapewniamy molekularne powiązanie między LRRK2, najczęstszą znaną przyczyną PD, a wcześniej opisanym fenotypem akumulacji białka.