Produkty

Większość leków przeciwnowotworowych nie eliminuje guzów, co prowadzi do rozwoju lekooporności i nawrotów choroby.Sygnalizacja Hedgehog odgrywa kluczową rolę podczas rozwoju embrionalnego, ale jest również zaangażowana w rozwój, progresję i przerzuty raka.Hedgehog receptor Patched (Ptc) jest docelowym genem sygnałowym Hedgehog, który ulega nadekspresji w wielu komórkach nowotworowych.Tutaj pokazujemy związek między Ptc a opornością na chemioterapię i zapewniamy nowy wgląd w funkcję Ptc.Ptc jest usuwany z błony plazmatycznej po interakcji z jego ligandem Hedgehog lub po potraktowaniu komórek cyklopaminą, antagonistą sygnalizacji Hedgehog.W obu przypadkach, po inkubacji komórek z doksorubicyną, środkiem chemioterapeutycznym stosowanym w klinicznym leczeniu nawracających nowotworów, zaobserwowaliśmy zahamowanie wypływu doksorubicyny z fibroblastów reagujących na Hedgehog oraz wzrost akumulacji doksorubicyny w dwóch różnych nowotworach linii komórkowych, o których wiadomo, że wyrażają nieprawidłowe poziomy składników sygnałowych Hedgehog.Stosując heterologiczny system ekspresji, ściśle wykazaliśmy, że ekspresja ludzkiego Ptc nadaje oporność na hamowanie wzrostu przez kilka leków, z których środki chemioterapeutyczne, takie jak doksorubicyna, metotreksat, temozolomid i 5-fluorouracyl.Oporność na doksorubicynę korelowała z funkcją Ptc, jak pokazano na podstawie mutacji pacjentów z zespołem Gorlina, u których utracono wpływ Ptc na sygnalizację Hedgehog.Nasze wyniki pokazują, że Ptc bierze udział w wypływie leków i oporności wielolekowej oraz sugeruje, że Ptc przyczynia się do oporności komórek nowotworowych na chemioterapię.