Produkty

Wzajemna translokacja genu ABL1 do genu BCR skutkuje ekspresją onkogennego białka fuzyjnego BCR-ABL1, które charakteryzuje ludzką przewlekłą białaczkę szpikową (CML), chorobę mieloproliferacyjną uważaną niezmiennie za śmiertelną aż do wprowadzenia kinazy tyrozynowej z rodziny imatynibów inhibitory (TKI).Niemniej jednak niewrażliwość komórek macierzystych CML na leczenie TKI oraz wrodzona lub nabyta oporność są nadal częstymi przyczynami utrzymywania się choroby i progresji fazy blastycznej u pacjentów po początkowych skutecznych terapiach.Tutaj zbadaliśmy możliwą rolę kinazy MAPK15 / ERK8 w autofagii zależnej od BCR-ABL1, kluczowym procesie leukemogenezy indukowanej onkogenem.W tym kontekście wykazaliśmy zdolność MAPK15 do fizycznej rekrutacji onkogenu do pęcherzyków autofagicznych, potwierdzając naszą hipotezę o biologicznie istotnej roli tej kinazy MAP w transdukcji sygnału przez ten onkogen.Rzeczywiście, modelując sygnalizację BCR-ABL1 w komórkach HeLa i wykorzystując fizjologicznie istotny model ludzkiej CML, tj. białek w sposób zależny od LIR.Co ciekawe, byliśmy również w stanie ingerować w autofagię indukowaną przez BCR-ABL1 poprzez podejście farmakologiczne mające na celu hamowanie MAPK15, otwierając możliwość działania na tę kinazę w celu wpływania na autofagię i choroby zależne od tej funkcji komórkowej.Rzeczywiście, aby potwierdzić wykonalność tego podejścia, wykazaliśmy, że wyczerpanie endogennej ekspresji MAPK15 hamowało zależną od BCR-ABL1 proliferację komórek in vitro i tworzenie guza in vivo, zapewniając w ten sposób nowe „lekowe” połączenie między BCR-ABL1 i ludzka CML.