Produkty

Receptor sigma 1 (σR1) jest nieopioidowym białkiem transbłonowym, które może działać jako cząsteczkowy opiekun na błonie retikulum endoplazmatycznego-mitochondrium.Ligandy dla σR1, takie jak (+)-pentazocyna [(+)-PTZ], nadają siatkówce znaczną neuroprotekcję in vivo i in vitro.Niedawno przeanalizowaliśmy fenotyp siatkówki myszy pozbawionych σR1 (σR1 KO) i zaobserwowaliśmy normalną morfologię i funkcję siatkówki u młodych myszy (5-30 tygodni), ale zmniejszone ujemne skotopowe odpowiedzi progowe (nSTR), komórki zwojowe siatkówki (RGC) utrata i rozerwanie aksonów nerwu wzrokowego zgodnych z dysfunkcją wewnętrznej siatkówki o 1 rok.Dane te doprowadziły nas do przetestowania hipotezy, że σR1 może mieć kluczowe znaczenie w zapobieganiu przewlekłemu stresowi siatkówki;cukrzyca została wykorzystana jako model przewlekłego stresu. Aby określić, czy σR1 jest wymagany do działania neuroprotekcyjnego (+)-PTZ, pierwotne RGC wyizolowane od myszy typu dzikiego (WT) i σR1 KO wystawiono na działanie oksydazy ksantynowo-ksantynowej (10 µM: 2 mU/ml) w celu wywołania stresu oksydacyjnego w obecności lub nieobecności (+)-PTZ.Śmierć komórek oceniano za pomocą analizy znakowania końca nacięcia dUTP terminalnej transferazy deoksynukleotydowej (TUNEL).Aby ocenić wpływ przewlekłego stresu na funkcję RGC, cukrzycę wywołano u 3-tygodniowych myszy C57BL / 6 (WT) i σR1 KO, stosując streptozotocynę, aby uzyskać cztery grupy: WT bez cukrzycy (WT bez DB), z cukrzycą WT (WT-DB ), σR1 KO nie-DB i σR1 KO-DB.Po 12 tygodniach cukrzycy, gdy myszy miały 15 tygodni, rejestrowano ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP), przeprowadzono badania elektrofizjologiczne (w tym wykrywanie nSTR) i policzono liczbę RGC w skrawkach histologicznych siatkówki. Badania in vitro wykazały, że (+) -PTZ nie mógł zapobiec wywołanej stresem oksydacyjnym śmierci RGC zebranych od myszy σR1 KO, ale zapewnił solidną ochronę przed śmiercią RGC zebranych od myszy WT.W badaniach przewlekłego stresu wywołanego cukrzycą IOP mierzone w czterech grupach myszy mieściło się w normalnym zakresie;nastąpił jednak znaczny wzrost IOP myszy σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmHg) w porównaniu z innymi badanymi grupami (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Jeśli chodzi o testy elektrofizjologiczne, nSTR myszy σR1 KO non-DB były podobne do myszy WT non-DB po 15 tygodniach;były one jednak znacznie niższe u myszy σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) w porównaniu z innymi grupami, w tym zwłaszcza σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Zgodnie z oczekiwaniami liczba RGC u myszy σR1 KO non-DB była podobna do myszy WT non-DB po 15 tygodniach, ale pod przewlekłym stresem związanym z cukrzycą było mniej RGC w siatkówkach myszy σR1 KO-DB. To jest pierwszy raport pokazując jednoznacznie, że neuroprotekcyjne działanie (+)-PTZ wymaga σR1.Myszy σR1 KO wykazują normalną strukturę i funkcję siatkówki w młodym wieku;jednak po poddaniu przewlekłemu stresowi związanemu z cukrzycą następuje przyspieszenie deficytów funkcjonalnych siatkówki u myszy σR1 KO, tak że dysfunkcja komórek zwojowych jest obserwowana w znacznie wcześniejszym wieku niż u myszy σR1 KO bez cukrzycy.Dane potwierdzają hipotezę, że σR1 odgrywa kluczową rolę w modulowaniu stresu siatkówkowego i może być ważnym celem dla chorób siatkówki.