Produkty

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami jest jedną z głównych przyczyn wyniszczenia organizmu z narkotyków.Zdolność przewidywania wpływu potencjalnych leków na wątrobę na podstawie ich struktury chemicznej ma kluczowe znaczenie dla kierowania eksperymentalnymi projektami odkrywania leków w kierunku bezpieczniejszych leków.W tym badaniu zebraliśmy zestaw danych 951 związków, które według doniesień wywołują szeroki zakres efektów w wątrobie u różnych gatunków, w tym ludzi, gryzoni i innych niż gryzonie.Efekty wątrobowe dla tego zestawu danych uzyskano jako asercyjne metadane wygenerowane z abstraktów MEDLINE przy użyciu unikalnej kombinacji metod leksykalnych i językowych oraz zasad ontologicznych.Przeanalizowaliśmy ten zestaw danych przy użyciu konwencjonalnych metod cheminformatycznych i odnieśliśmy się do kilku pytań dotyczących międzygatunkowej zgodności wpływu na wątrobę, chemicznych determinantów wpływu na wątrobę u ludzi oraz przewidywania, czy dany związek może powodować wpływ na wątrobę u ludzi.Stwierdziliśmy, że zgodność efektów wątrobowych była stosunkowo niska (ok. 39-44%) między różnymi gatunkami, co sugeruje, że specyficzność gatunkowa może zależeć od specyficznych cech budowy chemicznej.Związki zostały pogrupowane według ich podobieństwa chemicznego, a podobne związki zbadano pod kątem oczekiwanego podobieństwa ich zależnych od gatunku profili wpływu na wątrobę.W większości przypadków podobne profile obserwowano dla członków tego samego klastra, ale niektóre związki okazały się wartościami odstającymi.Wartości odstające były przedmiotem skoncentrowanej regeneracji asercji z MEDLINE, jak również z innych źródeł danych.W niektórych przypadkach zidentyfikowano dodatkowe twierdzenia biologiczne, które były zgodne z oczekiwaniami opartymi na podobieństwach chemicznych związków.Twierdzenia zostały następnie przekształcone w binarne adnotacje podstawowych substancji chemicznych (tj. wpływ na wątrobę vs brak wpływu na wątrobę) i wygenerowano binarne ilościowe modele zależności struktura-aktywność (QSAR) w celu przewidywania, czy można oczekiwać, że związek będzie powodował wpływ na wątrobę u ludzi.Pomimo widocznej heterogeniczności danych, modele wykazały dobrą moc predykcyjną ocenianą przez zewnętrzne procedury 5-krotnej walidacji krzyżowej.Zewnętrzna moc predykcyjna binarnych modeli QSAR została dodatkowo potwierdzona przez ich zastosowanie do związków, które zostały odzyskane lub zbadane po opracowaniu modelu.Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą jest to pierwsze badanie dotyczące przewidywania toksyczności chemicznej, w którym zastosowano modelowanie QSAR i inne techniki cheminformatyczne do danych obserwacyjnych generowanych za pomocą zautomatyzowanej eksploracji tekstu z ograniczoną ręczną kontrolą, otwierając nowe możliwości generowania i modelowania toksykologii chemicznej dane.